Паклитаксел при раке шейки матки

Химиотерапия рака влагалища и шейки матки

Рак влагалища

Рак влагалища составляет 1-2 % всех злокачественных опухолей женских половых органов. При ранних стадиях болезнь излечима.

Гистологическая классификация: плоскоклеточный рак (ПКР) — около 85 %, метастазирует чаще всего в легкие и печень; аденокарцинома — 15%, встречается чаще в возрасте 17-21 года, метастазирует в легкие, надпочечники и тазовые лимфоузлы.

Аденоэпидермоидная карцинома встречается редко (1-2% случаев) и обладает выраженной агрессивностью.

Очень редко наблюдаются светлоклеточные аденокарциномы у женщин моложе 30 лет, матери которых в I триместре беременности применяли диэтилстильбэстрол. Молодые женщины, имеющие этот факт в анамнезе, должны внимательно наблюдаться и обследоваться с целью возможно более раннего выявления заболевания, которое хорошо излечивается на ранних стадиях.

Терапевтические возможности зависят от стадии: хирургический метод и лучевая терапия — на ранних стадиях, лучевая терапия — при более распространенном процессе. Химиотерапия (XT) не столь эффективна при распространенном раке влагалища, чтобы быть стандартным методом лечения.

При ПКР in situ иногда, в случае невозможности оперативного лечения или лучевой и лазерной терапии, используют интравагинальную XT 5% фторурациловой мазью.

При плоскоклеточном раке применяют те же виды химиотерапии, что и при раке шейки матки.

Рак шейки матки

Рак шейки матки — наиболее частая злокачественная опухоль женских половых органов, он составляет 6% всех злокачественных опухолей у женщин.

Гистологически чаще всего наблюдается ПКР (около 90%) и аденокарцинома (около 10%). Крайне редко встречается аденоэпидермоидный и мелкоклеточный рак. Описаны случаи первичных сарком и злокачественных лимфом шейки матки.

Морфология рака шейки матки

Плоскоклеточный рак:

• крупноклеточный с ороговением;
• крупноклеточный без ороговения;
• мелкоклеточный (не нейроэндокринный);
• веррукозная карцинома.

Аденокарцинома:

• аденома злокачественная;
• муцинозная;
• папиллярная;
• светлоклеточная;
• аденозная киста.

Аденосквамозный рак — встречается редко. Глассиклеточная карцинома — редко. Нейроэндокринный мелкоклеточный рак — редко.

Степень гистологической дифференцировки

GX — невозможно определить.
G1 — высокодифференцированная.
G2 — среднедифференцированная.
G3 — низкодифференцированная.
G4 — недифференцированная.

Таблица 9.28. Клиническая классификация рака шейки матки FIGO и по системе TNM

him_t9.28.jpg
Примечание: Буллезный отек слизистой оболочки не позволяет отнести опухоль к группе Т4. Поражение слизистой оболочки мочевого пузыря и прямой кишки следует доказывать путем биопсии.

5-летняя выживаемость зависит от стадии процесса (табл. 9.29).

Таблица 9.29. 5-летняя выживаемость при раке шейки матки

him_t9.29.jpg

Возрастной пик заболеваемости приходится на возраст 48-55 лет, пик для карциномы in situ — 25-40 лет. Лечение больных раком шейки матки начальных стадий включает оперативное вмешательство и различные способы лучевой терапии.

Поскольку основные методы лечения рака шейки матки — хирургический и лучевой, роль XT при данной локализации изучена менее полно. Она применяется у больных с метастазами в тазовых и периаортальных лимфоузлах, имеющих малые шансы на излечение стандартными методами.

Кроме того, XT может играть роль сенсибилизатора при использовании в комбинации с лучевой терапией. С этой целью чаще используют цисплатин.

Одновременные с лучевой терапией цисплатинсодержащие режимы химиотерапии становятся стандартом при лечении местнораспространенного процесса. Цисплатин используется в дозе 40-50 мг/м2 1 раз в неделю. Изучается также применение карбоплатина в еженедельном режиме.

Одновременная химиолучевая терапия позволяет снизить смертность. Она должна проводиться у больных с высоким риском локального рецидива или с регионарными метастазами.

Выживаемость и эффективность первоначального лечения коррелируют с дозой лучевой терапии и временем введения. Наилучшие результаты получают при высокой дозе облучения и коротком периоде введения.

Локализация и частота отдаленных метастазов при раке шейки матки следующая: легкие — 21 %, кости — 16%, парааортальные лимфоузлы — 11%, брюшная полость — 8%, надключичные лимфоузлы — 7 %. Большинство рецидивов заболевания появляется в течение 2 лет от первоначального лечения.

В последние годы изучаются новые возможности XT, в т.ч. внутриартериальная XT через катетер, введенный по Сельдингеру во внутреннюю подвздошную или внутреннюю подчревную артерию. При регионарной инфузионной химиотерапии используют фторурацил и цисплатин; цисплатин, метотрексат и блеомицин; митомицин, блеомицин и винкристин.

Одним из новых направлений в XT рака шейки матки является применение ее в качестве неоадъювантной (до операции и лучевой терапии). Теоретическими предпосылками к этому служат лучшая доставка лекарств к опухоли сосудами, не поврежденными вследствие лучевой терапии и операции; возможность уменьшения опухоли с целью большей эффективности последующих методов лечения; вероятность патоморфологической оценки эффекта и эрадикация микрометастазов.

С целью неоадъювантной терапии предпочтительны режимы комбинированной XT (цисплатин + гемцитабин или цисплатин + иринотекан; таксаны + производные платины).

Читайте также:  Рак матки т1а лечение

Нейроэндокринный рак шейки матки чрезвычайно редок, однако высокоагрессивен. 5-летняя выживаемость составляет 35,7% по сравнению с плоскоклеточным раком (60,5%) и аденокарциномой (69,7 %).

Многие авторы рассматривают мелкоклеточный и крупноклеточный рак шейки матки какэкстрапульмональный вариант мелкоклеточного рака легкого (МРЛ) и используют схемы лечения, применяемые при этом раке: VAC/РЕ, цисплатин + доксорубицин + этопозид. Вполне вероятна эффективность комбинации иринотекана (Кампто) с цисплатином.

Режимы терапии

Одновременная химиолучевая терапия Возможны три разных варианта лечения:

1. Цисплатин — 40 мг/м2 60-минутная инфузия с гидратацией в 1,8, 15, 22, 29 и 36-й дни за 4 ч до облучения еженедельно 6 нед. Лучевая терапия 1,8-2 Гр до суммарной очаговой дозы (СОД) 45 Гр.

2. Цисплатин — 50-75 мг/м2 с гидратацией за 4 ч каждые 3 нед., 3 цикла; введение начинается в течение 16 ч после начала лучевой терапии + 5-фторурацил (5-ФУ) 1000 мг/м2 24-часовая инфузия ежедневно в течение 4 дней (96-часовая инфузия каждые 3 нед.), начало в 1, 22 и 43-й дни, введение начинают сразу же после окончания инфузий цисплатина (доза на цикл — 4000 мг/м2).

3. Карбоплатин — AUC 2 в/в 30-минутные инфузий еженедельно.

Монохимиотерапия

Эффективность отдельных противоопухолевых препаратов при раке шейки матки составляет от 10 до 40%: цисплатин — 15-25%, фторурацил — 20%, ифосфамид — 31 %, карбоплатин — 28%, паклитаксел — 17%, доцетаксел — 13%, иринотекан (Кампто) — 21 % (у больных, прежде получавших химиотерапию), гемцитабин (Гемзар) — 11-18%, эпирубицин (Фарморубицин) — 48% (в дозе 120 мг/м2), топотекан — 19%, винорелбин — 18%.

Фторурацил используется в стандартных режимах или в виде длительной в/в либо внутриартериальной инфузий 1 г/м2/сут непрерывно в 1-5-й день цикла. Повторение циклов каждые 3 нед.

Цисплатин может быть использован в следующих режимах:

а) 75-100 мг/м2 в/в капельно однократно каждые 3 нед.;
б) 20 мг/м2 в/в капельно ежедневно в 1-5-й день каждые 3 нед.

Ифосфамид — 1,2-1,5 г/м2 в/в капельно ежедневно в 1-5-й день каждые 3 нед. с уропротектором месной (Уромитексан) из расчета 100% к дозе ифосфамида.

Паклитаксел (Таксол) — 175 мг/м2 в/в 3-часовая инфузия 1 раз в 3 нед. с общепринятой премедикацией дексаметазоном, димедролом, циметидином.

Доцетаксел (Таксотер) — 100 мг/м2 в/в 1-часовая инфузия 1 раз в 3 нед. с общепринятой пре- и постмедикацией дексаметазоном.

Иринотекан (Кампто) — 250-300 мг/м2 в/в 90-минутная инфузия каждые 3 нед. У больных старше 70 лет и с общим состоянием по критериям ВОЗ 2 балла и выше используются дозы менее 300 мг/м2.

Другими режимами иринотекана могут быть: 100 мг/м2/нед. 3-4 введения или 150 мг/м 21 раз в 2 нед.

Топотекан — 1,5 мг/м2/сут в/в в течение 5 дней каждые 3 нед.

Гемцитабин (Гемзар) — 1000 мг/м2 в/в в 1,8 и 15-й дни каждые 4 нед.


Комбинированная химиотерапия

Комбинированная химиотерапия с использованием цисплатина и новых лекарств улучшает эффективность медикаментозного лечения до 40-60%.

1. Цисплатин — 50 мг/м2 в/в в 1-й день. Топотекан — 0,75 мг/м2/сут в/в 30-минутная инфузия в 1-3-й день 21-дневного цикла. Цисплатин вводят в 1-й день после завершения введения топотекана.

2. Иринотекан (Кампто) — 60 мг/м2 в/в 90-минутная инфузия в 1,8 и 15-й или 1-й и 8-й дни. Цисплатин — 60 мг/м2 в/в капельно с гидратацией в 1-й день или 40 мг/м2 в 1-й и 8-й дни. Повторение цикла каждые 28 дней.

3. Иринотекан — 180 мг/м2 в/в 90-минутная инфузия в 1-й день. Цисплатин — 75 мг/м2 в/в в 1-й день. Повторение цикла каждые 3 нед.

4. Паклитаксел (Таксол) — 175 мг/м2 в/в 3-часовая инфузия в 1-й день с премедикацией. Цисплатин — 60-80 мг/м2 в/в капельно с гидратацией в 1-й день. Повторение цикла каждые 21 день.

5. Доцетаксел (Таксотер) — 75 мг/м2 в/в в 1-й день. Цисплатин — 75 мг/м2 в/в капельно с гидратацией в 5-й день или карбоплатин AUC 6 в 1-й день. Повторение цикла каждые 21 день.

6. Гемцитабин (Гемзар) — 800-1000 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни. Цисплатин — 80 мг/м2 в 1-й день. Повторение цикла каждые 21 день.

7. Цисплатин — 75 мг/м2 в/в капельно в 1-й день. Фторурацил — 1 г/м2/сут в/в инфузия непрерывно в 1-4-й дни. Повторение цикла каждые 3 нед.

8. Винорелбин (Навельбин) — 25 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни. Цисплатин — 80 мг/м2 в/в в 1-й день. Повторение цикла каждые 21 день.

9. Карбоплатин — AUC 4 в/в капельно в 1-й день. Ифосфамид — 1,5 г/м2 в/в капельно в 1-3-й день с месной. Повторение цикла каждые 21 день.

10. Доксорубицин — 60-75 мг/м2 в/в в 1-й день. Блеомицин — 15 мг/м2 в/в или в/м в 1-й и 8-й дни. Повторение цикла каждые 3-4 нед.

Читайте также:  Впч в развитии рака шейки матки

11. Блеомицин — 15 мг/м2 в/в в 1-й день. Ифосфамид — 1000 мг/м2 в/в в 1-5-й день (+ месна). Цисплатин — 50 мг/м2 в/в в 1-й день. Повторение цикла каждые 3 нед. Режим может быть использован без блеомицина.

Н.И. Переводчикова

Опубликовал Константин Моканов

Источник

Паклитаксел при раке. Эффективность, побочные действия

Одним из самых популярных противоопухолевых препаратов на сегодняшний день является “Паклитаксел”. Это лекарственное средство растительного происхождение, которое выделяют из коры тисового дерева. Также, его получают путем синтеза и полусинтеза.

Клинические исследования и противораковые свойства

“Паклитаксел” обладает цитотоксическим антимикотическим эффектом. Он относится к таксанам, которые начали применяться для лечения онкологических заболеваний в 90-х годах ХХ столетия. Введение в схему терапии “Паклитаксела” при раке яичника, позволило увеличить эффективность такой терапии до 79%, а количество полных регрессий достигло 46%.

“Паклитаксел” является первым препаратом, который продемонстрировал высокую эффективность (от 16% до 50%) при лечении пациенток, страдающих злокачественными новообразованиями яичников, у которых до этого терапия медикаментами платины была неэффективной.

В США его широко начали использовать при раке яичника с 1992 года, а в 1998 году он был одобрен FDA в качестве лечения первой линии при этом заболевании. Его комбинация с “Карбоплатином” стала стандартной схемой терапии.

“Паклитаксел” стали широко внедрять в повседневную клиническую практику. Его назначали в комплексе с “Цисплатином” или “Карбоплатином”. Но в 1995—1998 гг., было произведено исследование, которое показало, что отдельное применения “Карбоплатина” по эффективности не уступает при его совместном назначении с “Паклитакселом”, а если учитывать какое количество нежелательных реакций возникает на фоне такой комбинации, то монотерапия “Карбоплатином” при раке яичника I—III стадии оказалась предпочтительней.

Преимущество схем лечения, в который входил “Паклитаксел”, было очевидным только у пациенток с остаточной опухолью больше 1 см.

В ходе клинических исследований, было выявлено усиление терапевтического эффекта при одновременном применении “Паклитаксела” со следующими препаратами:

  • “Гемцитабин”;
  • “Топотекан”;
  • “Фторурацил”;
  • “Цисплатин”;
  • “Циклофосфамид”;
  • “Этопозид”;
  • “Винкристин”.

В ходе проведенных клинических исследований, “Паклитаксел” доказал свою высокую эффективность, особенно при лечении пациентов с неблагоприятным прогнозом, когда остаточный размер новообразования более 1 см.

После внутривенного введения лекарственное средство связывается с белками плазмы, время полураспределения из кровотока в ткани составляет полчаса. Быстро проникает и всасывается тканями, депонируется во многих внутренних органах. Проходя печень, подвергается метаболизму, при повторном введении не кумулирует. Выводится через почки.

При каких видах рака показан “Паклитаксел”?

Препарат прописывают пациентам страдающим:

  • раком яичника;
  • раком груди;
  • немелкоклеточным раком легкого;
  • саркомой Капоши.

Состав и действующее вещество

Лекарственное средство выпускается в виде концентрата для изготовления инфузионного раствора, который в качестве действующего вещества содержит 6 мг паклитаксела. В качестве дополнительных компонентов препарат содержит:

  • безводный этиловый спирт;
  • азот;
  • кремофор EL.

 Дозировка и правила введения

Схема лечения подбирается в индивидуальном порядке. Каждому пациенту, чтобы предупредит тяжелые реакции гиперчувствительности, перед началом терапии проводят премедикацию. Для этой цели вводят следующие препараты:

  1. “Дексаметазон” в таблетках в дозировке 20 мг (при саркоме Капоши в дозировке от 8 до 20 мг) за 12 ч. и 6 ч. до вливания “Паклитаксела” или инъекций за 0,5—1 ч. до введения противоопухолевого средства.
  2. “Дифенгидрамин” в дозировке 300 мг, “Хлорфенирамин” 10 мг, “Ранитидин” 50 мг, “Циметидин” 300 мг в виде внутривенных инъекций за 30 – 60 минут до инфузий “Паклитаксела”.

Лекарственное средство при раке яичников вводят в виде внутривенных инфузий в следующих дозировках:

  1. В качестве химиотерапии первой линии: в дозировке 175 мг/м2 на протяжении 3 ч., после этого через каждый 21 день вводят “Цисплатин” или же в дозировке 135 мг/ м2 в течение суток после чего также каждые 3 недели назначают “Цисплатин” (в таких же дозировках “Паклитаксел” прописывают при немелкоклеточном раке легкого).
  2. В качестве терапии второй линии: в дозировке 175 мг/м2 каждые 3 недели.

“Паклитаксел” при раке груди прописывают в дозировке 175 мг/м2 в течение 3 ч. 1 раз в 3 недели:

  1. Адъювантную терапию проводят после завершения стандартного комплексного лечения, всего делают 4 вливания медикамента.
  2. Терапию первой линии назначают после завершения адъювантного лечения.
  3. Терапию второй линии проводят у пациентов, у которых перенесенная химиотерапия была неудачной.

При ангиосаркоме у больных СПИДом “Паклитаксел” рекомендуется прописывать как терапию второй линии, после неудачной химиотерапии. Его назначают в дозе 135 мг/м2 через каждые 21 день или в дозировке 100 мг/ м2, каждые 14 дней. Вводят медикамент в виде 3-х часовых инфузии.

В зависимости от тяжести иммунодепрессии у больных СПИДом, лечение рекомендуется назначать только когда количество нейтрофилов будет минимум 1000/мкл, тромбоцитов — 75000/мкл.

Если у пациента наблюдается снижение количества тромбоцитов, ниже 500/мкл на протяжении недели или выраженная форма нейтропении, мукозита то дозировку нужно снижать на 25%, пока она не составит 75 мг/м2.

Читайте также:  Операбелен рак шейки матки

Пациентам, страдающим нарушениями функции печени, дозировка подбирается в зависимости от активности ее энзимов и уровня билирубина в крови.

Перед тем, как ввести препарат, концентрат нужно развести в физрастворе, растворе 5% глюкозе, раствором 5% декстрозы в физрастворе или растворе Рингера, чтобы получилась концентрация 0,3—1,2 мг в 1 мл. Полученный раствор может опалесцировать.

Готовить раствор должен специально обученный персонал с соблюдением условий асептики. При этом руки должны быть защищены перчатками. Нужно избегать контакта лекарства с кожей и слизистыми, но если это произошло, медикамент надо смыть водой.

Паклитаксел при раке шейки матки

 Механизм действия

“Паклитаксел” нарушает процесс деления клеток. Он стимулирует сборку микротрубочек из димерного белка тубулина, подавляет их  деполимеризацию, в результате они стабилизируются, блокируется их динамическая реорганизация в интерфазе и во время митоза. Индуцирует патологическое скопление микротрубочек в виде пучков весь клеточный цикл и одновременно способствует образованию множественных звезд микротрубочек при делении клетки.

Противопоказания и важные ограничения к применению

Лекарственное средство противопоказано, если наблюдается:

  • индивидуальная непереносимость состава препарата;
  • тяжелые патологии печени;
  • период вынашивания ребенка;
  • лактация;
  • возраст младше 18 лет;
  • исходное количество нейтрофилом меньше 1,5 ·10 9/л у больных с большими размерами новообразования;
  • тяжелые неконтролируемые инфекционные заболевания у пациентов, страдающих саркомой Капоши;
  • исходное или зарегистрированное во время терапии содержание нейтрофилов меньше 1·10 9/л у больных с ангиосаркомой Капоши.

С осторожностью его прописывают онкобольным, страдающим такими патологиями как:

  • снижение уровня тромбоцитов (ниже 100·10 9/л);
  • нарушение в работе печени легкой и умеренной тяжести;
  • инфекции в острой стадии, в том числе вызванные вирусом герпеса;
  • угнетение костномозгового кроветворения;
  • тяжелое течение ишемического поражения сердца;
  • аритмия;
  • пережитый инфаркт миокарда.

Побочные эффекты

На фоне лечения препаратом могут наблюдаться следующие нежелательные реакции со стороны системы:

  1. Кроветворения: миелосупрессия; снижения количества нейтрофилов, гемоглобина, тромбоцитов, лейкоцитов; кровотечения; нейтропеническая лихорадка; миелодиспластический синдром; острый нелимфобластный лейкоз;
  2. Обмена веществ: синдром распада опухоли.
  3. Слуховой: тугоухость; звон в ушах; головокружение.
  4. Нервной: нейротоксичность; периферическая и вегетативная нейропатия; судороги; цефалгия; нарушения координации движения; энцефалопатия.
  5. Зрительной: повреждения зрительного нерва; глазная мигрень; желтое пятно; фотопсия; появление мушек перед глазами.
  6. Дыхательной: диспноэ; дыхательная недостаточность; эмболия легочной артерии; фиброз легкого; скопления жидкости в плевральной полости; интерстициальное воспаление легких; кашель.
  7. Опорно-двигательного аппарата: суставная и мышечная боль; системная красная волчанка.
  8. Сердечно-сосудистой: кардиомиопатия; гипотония или гипертония; “приливы”; урежение или учащение сердцебиения; шок; инфаркт миокарда; флебит и тромбофлебит; атриовентрикулярная блокада и обморок; тромбоз вен; сердечная недостаточность; фибрилляция желудочков.
  9. Пищеварения: жидкий стул; запор; стоматит; рвота; тошнота; эзофагит; ишемический и псевдомембранозный колит; воспаление поджелудочной железы; кишечная непроходимость; разрыв стенок кишечника; некроз печени; полный отказ от еды; тромбоз брыжеечной артерии; брюшная водянка; печеночная энцефалопатия, которая может стать причиной гибели пациента.
  10. Иммунной: высыпания; отек Квинке; анафилаксия; озноб; чрезмерное потоотделение; генерализованная крапивница.
  11. Кожных покровов и подкожной клетчатки: патологическое выпадение волос; обратимые изменения ногтей и кожи; злокачественная экссудативная эритема; мультиформная эритема; дерматит; отслоение ногтей от ногтевого ложа; склеродермия.

Кроме этого, на фоне терапии возможно развитие инфекционных заболеваний, которые могут закончиться гибелью пациента, местные реакции, такие как отек, болезненные ощущения, покраснение и уплотнение, кровоизлияние в месте введения препарата.

Во время лечения может страдать общее самочувствие: повыситься температура, развиться периферические отеки, бессилие.

Лабораторные анализы могут показать повышение активности печеночных энзимов, уровня билирубина и креатинина.

Особые указания

Лечение обязательно проводить под контролем специалиста, у которого есть опыт применения противоопухолевых средств.

При появлении диспноэ, падении давления, развитии генерализованной крапивницы, ангионевротического отека после введения “Паклитаксела”, стоит прекратить и назначит симптоматическое лечение. Вводить медикамент повторно не следует.

Во время введения препарата нужно контролировать кровяное давление, пульс и дыхание.

При развитии тяжелых нарушений предсердно-желудочковой проводимости, надо проводить соответствующую терапию, а при последующем введении медикамента нужно постоянно делать мониторинг сердца.

При развитии тяжелой формы периферической невропатии при вторичном введении дозировку лекарственного препарата стоит уменьшить на 20%.

В ходе терапии нужно постоянно контролировать уровень форменных элементов клеток крови через малые интервалы времени.

Помощь при передозировке

При передозировке у пострадавшего развиваются следующие симптомы:

  • мукозит (токсико-воспалительное заболевание слизистой рта и подслизистой ткани);
  • периферическая нейротоксичность;
  • миелосупрессия (уменьшение количества образующихся в костном мозге клеток крови).

Специфического антидота не существует. Пострадавшему назначают препараты устраняющие признаки интоксикации.

Условия продажи, цена, аналоги

Приобрести препарат можно строго по рецепту врача. В продаже можно встретить противоопухолевое средство различных производителей:

  • “Биолек”;
  • “Тева Прайвэт Ко”;
  • “Pliva”;
  • “Фармахеми Б.В.”;
  • “EBEWE PHARMA Ges.m.b.H.Nfg.KG.”.

Стоимость препарата в аптеках начинается от 577 рублей.

Кроме этого, в продаже можно встретить аналоги медикамента:

  • “Митотакс”;
  • “Таксол”;
  • “Интаксел”.

Подбирать аналог должен только специалист!

Самолечение препаратом “Паклитаксел” недопустимо, только врач может подобрать адекватную схему терапии.

Источник